Arbeitsblatt: Plasmidogene

Plasmidogene zur Auflösung von Blutgerinseln Als Plasminogen-Aktivator-Inhibitoren (oder Plasminogenaktivatorinhibitoren, PAI) bezeichnet man Proteine im Blut, die an der Blutgerinnung beteiligt sind. Sie wirken als Hemmstoff (Inhibitor) der körpereigenen Auflösung eines Blutgerinnsels (Fibrinolyse). Man unterscheidet derzeit vier Typen von Plasminogen-Aktivator-Inhibitoren, wobei dem Typ 1 die Hauptbedeutung zukommt. Der Plasminogenaktivatorinhibitor Typ 1 (PAI-1) ist der wichtigste Inhibitor des gewebespezifischen Plasminogenaktivators (engl. tissue plasminogen activator, t-PA) und der Urokinase, die beide das inaktive Plasminogen zu Plasmin umwandeln. Die Aufgabe von Plasmin ist es, die Fibrinpolymere, die als Gerinnungsprodukte die Blutung stillen, wiederum zu Fibrin und Fibrinogen abzubauen. Plasmin ist damit ein Gegenspieler des Thrombins, das die schnelle Blutstillung durch Bildung eines Thrombus bewirkt. Plasminogenaktivatorinhibitor Typ 1 wird von Endothelzellen, Megakaryozyten sowie in Adipozyten des Viszeralfettes, abhängig von seinem Füllungszustand, synthetisiert. 80 der PAI-1-Aktivität des Blutes liegen in den Thrombozyten vor. Beim primären Wundverschluss eines Gefäßwanddefektes sezernieren die aktivierten Thrombozyten PAI-1 und verhindern dadurch eine vorzeitige Lyse des Fibrins im Wundgebiet. Bei Adipositas mit Vermehrung des Viszeralfettes und Vorliegen eines Diabetes mellitus Typ 2 oder eines metabolischen Syndroms kommt es zu einer Zunahme des Sezernierens von PAI1 und damit zur Zunahme der Gefahr einer peripheren Gerinselbildung mit der Möglichkeit einer Embolie oder eines Herzinfarktes oder Hirninfarktes. Von „ Fibrinolyse Fibrinolyse (Fibrinspaltung) ist die Bezeichnung für die körpereigene Auflösung eines Blutgerinnsels (Thrombus) durch das Enzym Plasmin. Dabei spaltet Plasmin die Fibrinpolymere, welche den Thrombus zusammen halten, in kleine Fibrinabbauprodukte, und der Thrombus zerfällt. Die physiologische Fibrinolyse wird im Körper hauptsächlich durch den gewebespezifischen Plasminogenaktivator und Urokinase aktiviert. Die wichtigsten nichtphysiologischen Aktivatoren von Plasminogen sind Staphylokinase und Streptokinase, welche auch therapeutisch zur Auflösung von Thromben (Thrombolyse) eingesetzt werden können. Beiden gemeinsam ist, dass sie selbst keine enzymatische Aktivität besitzen, sondern mit Plasminogen oder Plasmin einen Komplex bilden, welcher in der Lage ist, Plasminogen zu aktivieren. Therapeutisch werden heute vor allem rekombinante (künstlich hergestellte) Aktivatoren (rt-PA, Alteplase) genutzt. Aktivierung der Fibrinolyse Die Fibrinolyse wird gleichzeitig mit der Blutgerinnung (Hämostase) aktiviert, setzt aber langsamer ein und bewirkt so, neben anderen gerinnungshemmenden Faktoren, dass die Hämostase reguliert bleibt. Die Aktivierung der Fibrinolyse ist weit weniger komplex als die Aktivierungskaskade der Blutgerinnung und beinhaltet im Wesentlichen lediglich die Umwandlung des inaktiven Vorläuferproteins Plasminogen in die aktive Serinprotease Plasmin. Bei der Plasminogenaktivierung unterscheidet man zwischen der physiologischen Aktivierung durch körpereigene Aktivatoren und der nichtphysiologischen Aktivierung durch körperfremde Substanzen. Inhibitoren der Fibrinolyseaktivierung [Bearbeiten] Bis jetzt konnten 4 verschiedene Inhibitoren von Plasminogenaktivatoren identifiziert werden, welche alle zu der Familie der Serpine gehören und als PAI-1 bis PAI-4 (Plasminogenaktivator Inhibitor) bezeichnet werden. Wichtigster Inhibitor ist PAI-1, welcher in normalem Blut sowohl den Gewebespezifischen Plasminogenaktivator als auch Urokinase hemmt. PAI-1 ist ein 52000 Dalton großes Glykoprotein, welches von den Endothelzellen hergestellt wird. Die Hemmung durch PAI-1 folgt dem allgemeinen Reaktionsmechanismus der Serpine. Der größte Teil des PAI-1 (etwa 90% des gesamten PAI-1 des Blutes) wird von den Thrombozyten gespeichert. Werden die Thrombozyten aktiviert, setzen sie die PAI-1Moleküle frei und sorgen so für eine stark erhöhte Konzentration von PAI-1 am Ort der Thrombusbildung, was die Stabilität des Thrombus gegenüber der Fibrinolyse erhöht. Spaltung der Fibrinpolymere [Bearbeiten] Ist einmal aktives Plasmin entstanden, so bindet dieses an das Fibrin und spaltet die vernetzten Fibrinpolymere in lösliche Fibrinabbauprodukte. Die Aminosäureketten von Fibrin enthalten diverse plasminsensitive Schnittstellen und es entstehen dabei verschiedene Abbauprodukte mit unterschiedlicher Struktur und Masse. Die löslichen Fibrinabbauprodukte werden durch die Blutzirkulation abtransportiert und anschließend aus dem Blutstrom entfernt. Inhibitoren der Fibrinolyse [Bearbeiten] Die Hemmung der Fibrinolyse beruht, nebst der Hemmung der Fibrinolyseaktivierung, hauptsächlich auf der Hemmung des aktiven Plasmins. Wichtigster Hemmer von Plasmin ist das Enzym alpha-2-Plasmininhibitor (Antiplasmin). Im Blutplasma wird Plasmin praktisch sofort durch den alpha-2-Plasmininhibitor gehemmt und unschädlich gemacht, wogegen fibringebundenes Plasmin gegenüber dem alpha-2-Plasmininhibitor besser geschützt ist und eine viel längere Halbwertszeit hat. Während der Blutgerinnung wird aber der alpha-2Plasmininhibitor durch das Enzym Faktor XIII an die Fibrinpolymere des Thrombus quervernetzt, wodurch der Thrombus gegenüber der Auflösung durch die Fibrinolyse stabilisiert wird. Zudem können auch Thrombozyten auf ihrer Oberfläche eine katalytische Umgebung bereitstellen, welche die Quervernetzung des alpha-2-Plasmininhibitors an den Thrombus ohne Einwirkung von Faktor XIII ermöglicht. Ein weiterer Inhibitor von Plasmin ist Makroglobulin. Von „ Plasmin aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie Wechseln zu: Navigation, Suche Plasmin Kein Bild vorhanden Größe Precursor 791 561230 Aminosäuren Plasminogen (791 AA) Bezeichner Symbol Externe IDs PLG OMIM: 173350 UniProt: P00747 CAS-Nummer: 9001-90-5 Enzymklassifikation EC, Kategorie 3.4.21.7 Peptidase Peptidase-Familie Reaktionsart S01.233 proteolytische Spaltung Substrat hauptsächlich Fibrin Produkte lösliche Fibrinbestandteile Vorkommen HomologieFamilie Übergeordnetes Taxon PLG Euteleostomi Plasmin ist ein wichtiges Enzym aus der Gruppe der Peptidasen, welches viele Proteine im Blutplasma spalten und abbauen kann. Diese Eigenschaft wird besonders am Fibrin in Blutgerinnseln wirksam. Der dabei ablaufende Prozess wird Fibrinolyse (Fibrinspaltung) genannt. Plasmin ist eine Serinproteinase, die aus dem Vorläufer Plasminogen gebildet wird. Plasminogen [Bearbeiten] Plasmin wird in einer Vorstufe als Plasminogen von der Leber synthetisiert und in die Blutbahn ausgeschüttet und ist als solches auch messbar. Plasminogen hat eine biologische Halbwertszeit von 2,2 Tagen. Freies, aktives Plasmin ist im normalen Blut nicht oder nur in geringster Menge nachweisbar. Plasminogen wird aus Zitratblut bestimmt. Der Normalwert im Blut liegt bei: • • Plasminogen-Aktivität 85-110% Plasminogen-Konzentration 0,2 g/l Menschliches Plasminogen ist auch der erste Marker gewesen, der durch seine spezifische Bindung verlässlich zwischen pathologisch gefaltetem Prionprotein (PrPSc) und der normalen zellulären Form des Proteins (PrPC) unterscheiden kann. Funktion [Bearbeiten] Die Hauptaufgabe des Plasmins ist die Fibrinspaltung. Man kann Plasmin als die FibrinSchere im Gerinnungssystem bezeichnen. Das Thrombin wäre dann das Gegenteil, nämlich der Webstuhl der Fibringerinnung. Auch die lösliche Vorstufe des Fibrins, das Fibrinogen, wird durch Plasmin in Fibrinogenspaltprodukte zerteilt. Die Fibrin(ogen)-Spaltprodukte hemmen ihrerseits die Fibrinvernetzung. Die Spezifität des Plasmins gegenüber Fibrin resultiert aus der Tatsache, dass sich Plasminogen während der Gerinnung an Fibrinfäden heftet und erst dort aktiviert wird. Serinproteasen wie das Plasmin entfalten irreversible Wirkungen. Dies steht im Gegensatz zu den meisten anderen Enzymen, die biochemische Reaktionen in beide Richtungen katalysieren. Als Serin-Protease besitzt auch Plasmin in seiner Aminosäuresequenz die sogenannte katalytische Triade • • • Serin 195, Histidin 57 und Asparagin-Säure 102 Plasmin wirkt autokatalytisch d.h. es wandelt weitere Moleküle von Plasminogen in aktives Plasmin um: Das Proenzym ist also Substrat des aktivierten Enzyms. t-PA (Plasminogenaktivatoren) u-PA Plasminogen ----- Plasmin Fibrin ----- Fibrinspaltprodukte Neben seiner fibrinolytischen Aktivität kann Plasmin verschiedene andere Proteine spalten: • • • • Es aktiviert Kollagenasen, Es aktiviert einige Mediatoren des Komplementsystems Es verdünnt die Wand des Graafschen Follikels am Beginn der Ovulation Es löst Fibrin, Fibronektin, Thrombospondin, Laminin und den von-WillebrandFaktor (vWF) auf. Plasmin ist außerdem ein sehr wirksamer Aktivator von Monozyten [1]. Bei der Rückbildung der weiblichen Brust nach dem Abstillen spielt das Plasminogen/Plasmin system eine wichtige Rolle. Siehe Generell gerät Plasmin und Plasminogen in gewissen Mengen aus dem Blut in die Milch, was auch in Kuh-, Schaf und Ziegenmilch vor allem für die Produktion von Käse eine Bedeutung hat, da durch die proteolytische Aktivität von Plasmin bestimmte Spaltprodukte mit einem spezifischen Aroma entstehen. Die Wirksamkeit von oralem Plasmin als tumorhemmender Stoff ist unbewiesen und unwahrscheinlich, da Plasmin durch die Verdauung zerstört wird. Aktivierung [Bearbeiten] Plasminogen wird durch folgende Stoffe aktiviert: • • • • • Gewebsplasminogenaktivator tissue plasminogen activator) tPA, Urokinase Plasminogen activator (uPA) Streptokinase Fibrin (Faktor Ia) GerinnungsFaktor XII (Hageman faktor). Inaktivierung [Bearbeiten] Es wird durch folgende Stoffe inaktiviert: • • natürlich Alpha 2-antiplasmin, ein Serinproteasehemmer Alpha-2-Makroglobulin medikamentös Aprotinin Tranexamsäure -Aminocapronsäure Aminocapronsäure und Tranexamsäure sind synthetische Stoffe, die dem Lysin ähneln. Sie blockieren den Lysinbindungsplatz am Plasmin, der für Enzymwirkung des Plasmins essentiell ist. Mangel an Plasmin kann zu Thrombosen führen, da dann die Gerinnselauflösung nicht richtig funktioniert